Les Eléments d'analyse conformationnelle

Cours de chimie Organique.

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Eléments d'analyse conformationnelle


Définitions
Les stéréoisomères peuvent être classées selon leur mode d'interconversion :

• la configuration d'une molécule est la disposition de ses atomes dans l'espace indépendamment des rotations autour des liaisons simples ;
• les conformations d'une molécule sont les arrangements des atomes qui ne se différencient que par des rotations autour de liaisons simples. Ce terme a été introduit dans les années 30 par N. Haworth lors de son étude des sucres. L'étude systématique de la conformation des cycles de la famille du cyclohexane a été entreprise par le chimiste norvégien Odd Hassel. La prise en compte de l'analyse conformationnelle dans la prévision de la réactivité des stéroïdes a été reconnue dès les années 50 par le chimiste britannique Sir Derek H. R. Barton [1]. En 1969, le prix Nobel de chimie a été décerné à Hassel et Barton pour l'ensemble de leurs travaux sur ce sujet.

On peut aussi classer les stéréoisomères en deux catégories selon des critères de symétrie. On distingue :

• les énantiomères ;
• les diastéréo-isomères.

Ethane
L'éthane est le deuxième terme de la série des alcanes. Sa molécule a pour formule brute C₂H₆.

Le modèle représente la molécule d'éthane dans une conformation décalée. En observant la molécule en mode "spacefill", on constate que les atomes d'hydrogène ont un rayon de Van der Waals (120 pm) trop faible pour expliquer la différence d'énergie entre la conformations éclipsée et la conformation éclipsée.

L'étude de la capacité thermique molaire de l'éthane en fonction de la température, montre que la rotation autour de C1C2 n'est pas parfaitement libre. Parmi l'infinité des conformations possibles, deux d'entre-elles possèdent une géométrie remarquable :

q (deg)	0	60
Conformation	II	I
Stéréodescripteur	synpériplanaire (éclipsée)	antipériplanaire (décalée)

Ces conformations remarquables peuvent être représentées en utilisant la projection de Newman.

La conformation décalée et la conformation éclipsée ne possèdent pas la même énergie. L'énergie potentielle de la molécule en fonction de l'angle dièdre q entre les liaisons C- H a l'allure suivante :

L'énergie potentielle de l'éthane a été étudiée en détail par K. S. Pitzer et E. Teller. On peut en donner une expression quantitative approchée :

avec k = 0,5 et V₀ = 11,7 kJ.mol^-1 Des calculs récents menés par Lionel Goodman et Vojislava Pophristic (Rutgers University) montrent que la préférence pour la conformation décalée peut être interprétée par un effet d'hyperconjugaison [2]. En termes d'orbitales moléculaires le résultat précédent peut être retrouvé à partir de l'examen des orbitales frontières :

• la plus haute orbitale occupée est s(C-H) ;
• la plus basse orbitale vacante est s^*(C-H).

Dans la conformation antipériplanaire, l'interaction entre les orbitales frontières est plus importante que dans la conformation synpériplanaire. Butane
Le butane, dont la formule brute est C₄H₁₀ est le troisième terme de la série des alcanes.

Le modèle de gauche représente la molécule de butane dans sa conformation antipériplanaire, correspondant à l'énergie la plus basse de la molécule.

La rotation autour de C2C3 n'est pas parfaitement libre. Les conformations suivantes possèdent une géométrie remarquable :

ou en utilisant la projection de Newman :

les conformations sont désignées en utilisant les stéréodescripteurs introduits par Klyne et Prelog :

q (deg)	0	60	120	180
Conformation	IV	III	II	I
Nom	synpériplanaire	synclinale	anticlinale	antipériplanaire

la courbe donnant l'énergie potentielle de la molécule en fonction de l'angle dièdre q entre les liaisons C-CH₃ a l'allure suivante :

q (deg)	0	60	120	180
Energie (kJ.mol-1)	18,8	3,8	15,9	0

• la différence d'énergie entre la conformation antipériplanaire et la conformation anticlinale est essentiellement due à l'énergie de torsion, sa valeur est donc comparable à celle rencontrée pour l'éthane ;
• la différence d'énergie entre la conformation antipériplanaire et la conformation synpériplanaire est plus importante car à l'énergie de torsion s'ajoute l'énergie de répulsion entre les deux groupes méthyle dont les rayons de Van der Waals de 200 pm sont très supérieurs à celui de l'atome d'hydrogène ;
• il est utile de retenir la différence d'énergie de 3,8 kJ.mol^-1 entre les conformations antipériplanaire et synclinale. On l'appelle aussi interaction butane gauche. On retrouve cette interaction dans de nombreuses structures organiques.

Autres alcanes linéaires
On peut reconnaître les enchaînements carbonés des molécules précédentes dans de nombreuses structures organiques. Le polyéthylène est obtenu par polymérisation de l'éthène (éthylène). Ses chaînes sont constituées de la succession de milliers de motifs -CH₂-CH₂-. Il existe deux grandes méthodes de polymérisation de l'éthène :

• La polymérisation ordinaire de l'éthène s'effectue par voie radicalaire sous haute pression (2000 bar). Elle fournit des macromolécules ramifiées car les radicaux intermédiaires arrachent des atomes d'hydrogène de la chaîne donnant à leur tour d'autres radicaux. Le polymère obtenu possède une faible densité. En effet les chaînes ne peuvent pas s'approcher facilement les unes des autres.
  
• On peut obtenir un polyéthylène possèdant des chaînes linéaires en polymérisant l'éthylène à basse pression en présence de catalyseurs mis au point par Ziegler et Natta (prix Nobel de chimie 1963).

L'image de gauche représente un fragment de chaîne de polyéthylène linéaire. La macromolécule est constituée d'un enchaînement régulier d'atomes de carbone dont la conformation la plus stable est plane et en zigzag. Cette conformation permet aux chaînes de s'approcher très près les unes des autres ce qui explique la densité élevée du polymère si on la compare à celle du polyéthylène ramifié ordinaire.

Systèmes conjugués
Diènes et polyènes
Les conformations dans lesquelles toutes les liaisons sont dans un même plan, sont privilégiées. Elles permettent un recouvrement maximal des orbitales p perpendiculaires au plan du système conjugué. Les stéréodescripteurs s-cis et s-trans se réfèrent à la position des liaisons doubles par rapport à la liaison simple s.

q (deg)	0	180
Conformation	I	II
Stéréodescripteur	s-cis	s-trans

Les valeurs ci-dessous concernent le buta-1, 3-diène. La valeur 0 correspond à la conformation s-trans.

q (deg)	90	180
Energie (kJ.mol-1)	20,5	10,9

a-énones
La conformation la plus stable est la s-trans.

Les valeurs ci-dessous concernent le propénal.

q (deg)	90	180
Energie (kJ.mol-1)	29,3	8,6

Dans la molécule de rétinal, les liaisons adoptent une conformations s-trans sauf la première qui adopte une conformation s-cis du fait de l'interaction avec un groupe méthyle du cycle.

Conformations des cycles
Cyclohexane
La formule brute du cyclohexane est C₆H₁₂. La molécule qui appartient à la famille des cyclanes possède une insaturation. La mesure de la chaleur de combustion indique que la tension dans le cycle est très faible. Comme l'a prédit Sachse dès 1860, la molécule ne doit pas avoir la forme d'un hexagone régulier sinon les angles entre deux liaisons adjacentes seraient 120° et on observerait une contrainte dans le cycle.
Des expériences de diffraction électronique en phase gazeuse ont confirmé que la conformation de plus basse énergie n'est pas plane. On l'appelle : conformation chaise.
Parmi l'infinité des conformations possibles, celles dont la géométrie est remarquable sont classées ci-dessous par énergie croissante :

chaise	bateau croisé	bateau	Enveloppe

La conformation bateau possède une énergie supérieure d'environ 30 kJ.mol^-1 à la conformation chaise. La conformation bateau est flexible et les contraintes sont plus faibles dans la conformation bateau croisé. La conformation enveloppe, dans laquelle cinq atomes sont dans un même plan, est celle dont l'énergie est la plus haute.
La différence d'énergie entre ces la conformation chaise et la conformation bateau a deux origines :

• On reconnaît dans la conformation bateau des enchaînements de type butane synpériplanaire qui n'existent pas dans la conformation chaise où ces enchaînements sont de type butane synclinal.
• Il existe une répulsion importante entre les atomes d'hydrogène situés sur les mâts de la conformation bateau.

La différence d'énergie entre les conformations chaise et bateau est telle qu'à la température ordinaire 99,9 % des molécules de cyclohexane sont sous forme chaise.

Dans cette conformation relativement rigide, les liaisons peuvent être classées en deux catégories : les liaisons axiales sont perpendiculaires au plan moyen du cycle et pointent alternativement vers le haut et vers le bas ; les liaisons équatoriales pointent légèrement au dessus et en dessous du plan équatorial, alternativement vers le haut et vers le bas. Modèle interactif de la conformation chaise.

Dans la conformation bateau, relativement flexible, on distingue quatre catégories de liaisons : a axiales ; e équatoriales ; b beaupré ; m mât. Modèle interactif de la conformation bateau.

La constante de couplage ³J_HH entre deux protons vicinaux dépend de la valeur de l'angle dièdre entre les liaisons C-H. Cette dépendance peut être exprimée quantitativement grâce à la formule de Karplus.
Basculement conformationnel
Le passage d'une conformation chaise à une autre, inverse les positions axiales et équatoriales. A 300 K le passage d'une forme à l'autre s'effectue environ 100 000 fois par seconde.

L'existence de deux catégories d'atomes d'hydrogène peut être mise en évidence par spectroscopie RMN si la température est suffisamment basse.

L'allure du spectre RMN du cyclohexane dépend de la température de travail : à la température ordinaire, le spectre de RMN du cyclohexane donne un signal unique à d = 1,36 ppm pour les 12 atomes d'hydrogène car la vitesse d'interconversion entre les positions axiales et équatoriales est très rapide, le spectrographe n'enregistre qu'un signal moyen ; lorsque la température diminue, le signal s'élargit et commence à se dédoubler à partir de la température de coalescence TC = -66,7 °C, à cette température le basculement conformationnel est suffisamment ralenti pour que le spectrographe distingue les deux catégories d'atomes d'hydrogène ; à -90 °C, le basculement conformationnel est bloqué et l'on observe alors deux pics nettement séparés. L'un relatif aux atomes d'hydrogène axiaux à d = 1,12 ppm et l'autre, relatif aux atomes d'hydrogène équatoriaux à d = 1,60 ppm.

La durée de vie t de chaque conformation à la température de coalescence est liée à l'écart Dn entre les déplacements chimiques (exprimé en ppm), par la relation de Gutowsky-Holm [4].

Dérivés monosubstitués du cyclohexane
Les dérivés monosubstitués du cyclohexane ont été particulièrement étudiés par D. H. R. Barton et O. Hassel qui ont obtenu le prix Nobel de chimie en 1969. Désignons le substituant par X. Il existe deux conformations chaise en équilibre :

ces conformations possèdent des énergies différentes. La conformation pour laquelle X est équatorial (II) est plus stable que celle dans laquelle X est axial (I). Cela est dû à deux facteurs :

• Dans (II), la liaison C-X et les liaisons C₂-C₃ et C₅-C₆ forment un enchaînement de type butane antipériplanaire. En revanche, dans (I), la liaison C-X et les liaisons C₂-C₃ et C₅-C₆ forment un enchaînement de type butane synclinal.
  
• Il existe des répulsions entre le groupe X et les atomes d'hydrogène situés en position axiale (interaction 1, 3 diaxiales) dans (I) qui n'existent pas dans (II). Leur intensité dépend de l'encombrement stérique du groupe X.

Désignons respectivement par X_A et X_E, les fractions molaires de I et II. A une température donnée, l'équilibre entre les conformations est caractérisé par une constante K :

l'opposé de l'enthalpie libre standard de l'équilibre de conformation est appelé préférence équatoriale du groupe X. Cette grandeur est généralement notée A.

A = R.T ln K

On peut déterminer expérimentalement la valeur de A en utilisant différentes techniques, notamment la RMN. Soit P une propriété physique du système en équilibre, par exemple le déplacement chimique du proton porté par l'atome de carbone 1. Supposons que la vitesse d'interconversion soit beaucoup plus rapide que la vitesse de mesure du spectromètre. Celui-ci enregistre alors une grandeur moyenne telle que :

avec évidemment : on obtient donc successivement : d'où l'expresson de K : Winstein a eu l'idée de déterminer les valeurs de P_A et de P_B sur des cycles en conformation chaise, rendus rigides par la présence d'un groupement tertiobutyle. Le tableau suivant donne les valeurs de A pour quelques groupes X carbonés. Plus la valeur de A est grande, plus la préférence équatoriale du substituant est prononcée. Des tables plus complètes existent dans la littérature.

Groupe X	méthyle	isopropyle	hydroxyle	tertiobutyle
A (kJ.mol-1)	7,5	9	3,3 (AcOH 75 %)	23,5

A partir de la valeur de A du méthyle, on montre facilement que le pourcentage de conformère pour lequel le méthyle est équatorial constitue 95 % du mélange à la température ordinaire.
La valeur de A très élevée pour le groupe tertiobutyle montre que dans le cas du tertiobutylcyclohexane seule la conformation plaçant ce groupe en équatoriale est possible.

Le groupe tertiobutyle est si volumineux qu'il ne peut exister qu'en position équatoriale. Modèle interactif du tertiobutylcyclohexane.

Les dérivés substitués du tertiobutylcyclohexane en position 4 ont souvent été utilisés comme substrats modèles dans l'étude de l'influence de la conformation en stéréochimie dynamique.
Lorsque le cycle est disubstitué, on peut considérer en première approximation que les valeurs de A relatives à chaque substituant sont additives. On peut ainsi déterminer par le calcul la constante d'équilibre de l'interconversion entre les cycles disubstitués.

D_rG^o = - 7,5 - (-3,3)
D_rG^o = - 4,2 kJ.mol^-1
K = [II]/[I]
on calcule donc :
K = exp -(D_rGo/R.T) à la température de T = 298 K :
K = 5, 42
cela montre que les molécules qui adoptent la conformation II sont en plus grand nombre que celles qui adoptent la conformation I.
Comme dans le cas du cyclohexane, la vitesse du basculement conformationnel diminue quand la température diminue. On donne ci-dessous quelques valeurs des temps de demi-réaction t pour l'inversion de conformation du chlorocyclohexane.

Température (°C)	Temps de demi-réaction t
25	1,3 10-5 s
-120	23 min
-160	22 ans

Lorsque la température est suffisamment basse, le basculement conformationnel est bloqué. Cette propriété a permis en 1966 à F. R. Jensen et C. H. Bushweller de Université de Californie à Berkeley de séparer les conformations avec respectivement un chlore axial et un chlore équatorial [3]. A la température de T = -150 °C, le conformère à chlore équatorial cristallise en premier. Ce solide, une fois isolé, est dissous dans un solvant à cette température. Son spectre RMN est à alors caractéristique du conformère à chlore équatorial. Lorsqu'on élève la température, le spectre de RMN redevient celui du mélange des conformères en équilibre.
Décalines
Les décalines sont des hydrocarbures de formule brute C₁₀H₁₈. Ces molécules sont constituées de deux cycles cyclohexaniques accolés. On peut donc les considérer comme des dérivés disubstitués particuliers du cyclohexane.
A partir de l'un des cycles, les liaisons constituant l'amorce du deuxième cycle peuvent être de stéréochimie trans (I) ou bien de stéréochimie cis (II). Le passage de (I) à (II) nécessite la rupture et la reformation de liaisons. Ce sont des isomères de configuration et plus précisément des diastéréo-isomères.
Le cas rappelle celui des diastéréo-isomères cis et trans du 1, 2-diméthylcyclohexane qu'il est conseillé d'étudier avant d'aborder ce paragraphe.

Comme on peut s'y attendre, les décalines possèdent des propriétés physiques et chimiques différentes.

Composé	(trans)-décaline (I)	(cis)-décaline (II)
TF (°C)	- 32	- 42
Indice de réfraction (raie D, Na)	1,4690	1,480

La nature de la jonction des cycles dans la décaline trans, empêche le basculement conformationnel. La molécule est rigide.

La décaline trans possède un centre de symétrie au milieu de la liaison C1-C2. Il s'agit donc d'une molécule achirale.

La situation est différente dans la décaline cis ou la jonction des cycles permet aisément le passage d'une chaise à l'autre. La molécule est flexible.

La décaline cis, considérée comme une structure figée est chirale. Cependant, le basculement conformationnel fait passer d'une conformation à son image dans un miroir. L'énergie séparant les deux conformations énantiomères est d'environ 25 kJ.mol-1. A la température ordinaire le passage d'une conformation à l'autre est très aisé et l'on observe le mélange racémique des deux énantiomères.

Notons que la trans décaline est plus stable que la cis décaline. Une estimation qui néglige la contribution entropique, de cette différence de stabilité, consiste à mesurer l'enthalpie standard de la réaction d'isomérisation suivante :

D_rH^o = 11,3 kJ.mol^-1

L'une des causes principales de l'instabilité de la cis décaline par rapport à son isomère trans vient du fait que les atomes d'hydrogène portés par la face concave sont à une distance de 0,217 nm qui est inférieure à la somme de leurs rayons de Van der Waals 0,240 nm.
Stéroïdes
Les stéroïdes sont des composés comportant un squelette carboné constitué d'un système de type phénantrène (cycles A, B, C) avec un cycle cyclopentane accolé (cycle D).

Ce sont des composés extrêmement importants en raison notamment de leurs applications dans le domaine pharmaceutique. Ils sont obtenus par synthèse ou par hémisynthèse à partir de sources naturelles.
Par déshydratation suivie d'une hydrogénation du cholestérol, on peut obtenir deux hydrocarbures diastéréo-isomères représentés ci-dessous. A l'image de ce qui se passe pour les décalines, la jonction entre les cycles A et B est de type trans dans le premier et cis dans le second.

Effet anomère
Lorsqu'on étudie l'équilibre conformationnel des tétrahydropyrannes substitués en position 2 par un groupe électronégatif, on constate que la conformation dans laquelle X est en position axiale est majoritaire à l'équilibre. Ce phénomène porte le nom d'effet anomère.

On peut l'interpréter par l'interaction entre un doublet non liant n (O) porté par l'atome d'oxygène négatif du cycle et l'orbitale antiliante s^* de la liaison C-X du susbstituant. Au lieu d'occuper l'orbitale n (O) les électrons occupent l'orbitale y telle que :

y = n (O) + a.s^*(C-X) .
l'interaction entre les orbitales est maximale pour une disposition axiale de l'orbitale décrivant le doublet non liant et de l'orbitale antiliante s^*(C-X). Il s'agit d'un exemple d'hyperconjugaison.

Chez les 2-alcoxy tétrahydropyrannes comme celui qui est représenté à gauche, l'effet anomère se traduit par la disposition axiale adoptée par le groupe alcoxy situé en position 2. L'effet est très répandu dans la chimie des sucres.

Cyclènes

La molécule de cyclohexène est représentée ci-dessus.

Dans la molécule de cyclohexène, on distingue quatre catégories d'atomes d'hydrogène :

• axiaux a ;
• pseudo-axiaux a' ;
• équatoriaux e ;
• pseudo-équaoriaux e'.

Si le cycle est suffisamment tendu pour que les conformations chirales ne s'interconvertissent pas, il est possible de séparer deux énantiomères. C'est le cas pour le transcyclooctène. Chez certains sytèmes conjugués comme les énamines, la conjugaison entre le doublet de l'azote et la liaison éthylénique impose aux atomes dont les orbitales p se recouvrent d'être dans un même plan. Cette condition ne peut pas être réalisée dans B du fait de la tension allylique A^1,3 qui se développerait entre le méthyle et une branche du cycle pyrrolidine. Cela explique la formation préférentielle de l'énamine A par réaction entre la méthylcyclohexanone et la pyrrolidine. Notons que la conformation privilégiée de A est celle qui place le groupe méthyle en position pseudo-axiale en raison de la tension allylique développée dans la molécule.
Les énamines sont des intermédiaires de synthèse utilisés dans l'alkylation régiosélective des cétones. Tension allylique
La tension allylique (en anglais : allylic strain) résulte d'une interaction au sein d'une molécule entre substituants d'une double liaison. L'un de ces substituants étant en position allylique. A l'origine le phénomène a été décrit chez les dérivés substitués du cyclohexène. On distingue deux types appelés respectivement tension allylique A^1,2 et tension A^1,3 (selon les notations de F Johnson et S. K. Malhotra qui ont décrit le phénomène.)

Exemple 1 : dans la conformation I, le substituant R', pseudo-équatorial interagit avec le substituant lié à la double liaison. L'équilibre est déplacé en faveur de la conformation II dans laquelle R' est en position pseudo-axiale.

Exemple 2 : dans la molécule suivante, la tension A^1,3 rend la conformation II plus stable que la I.

Le phénomène se rencontre également en série acyclique. La conformation II est plus stable que la I.

Systèmes pontés
L'existence du pont permet d'isoler des molécules dans lesquelles un cycle à 6 chaînons adopte les géométries variées rencontrées chez le cyclohexane.

molécule	I	II	III	IV
nom	adamentane	bicyclo [2, 2, 2]-octane	twistane	bicyclo [3, 1, 1]-heptane
cycle	chaise	bateau	twist	chaise et bateau

Règle de Bredt
Cette règle d'origine expérimentale affirme l'impossibilité d'existence d'une double liaison en tête de pont d'un composé bicyclique. On en retrouve la manifestation chez certaines cétones bicycliques dont le taux d'énolisation est nul. Lorsque les cycles sont assez grands il est possible de préparer des composés comportant une double liaison en tête de pont. Le premier composé de ce type a été préparé grâce à la réaction d'aldolisation par Prelog en 1950.
Si vous disposez de Firefox ou I.E ver > 6.0 associés au plug-in Chime 2.6 SP4 (MDL) vous pouvez compléter l'étude du cyclohexane et de ses dérivés en ouvrant la page suivante : dérivés monosubstitués du cyclohexane. Bibliographie
Ouvrages théoriques
J. March - Advanced organic chemistry, Wiley Interscience.
F. A. Carey, R.J. Sundberg - Advanced organic chemistry, 3d edition (Plenum Press, 1990).
H. Kagan - La stéréochimie organique (PUF, 1975).
J. L Pierre - Principes de stéréochimie organique statique (A. Colin, 1971).
D. H. R. Barton, Some recollections of gap jumping (American Chemical SOciety, 1991).
A. Kirmann, J. Cantacuzène, P. Duhamel - Chimie organique T 1 (A. Colin, 1971).
K. Mislow - Introduction to stereochemistry (W. A Benjamin, New York, 1966).
J. Jacques - La molécule et son double (Hachette, 1992).
V. Pellegrin - Les représentations graphiques bidimensionnelles des molécules en chimie organique (Bulletin de l'Union des Physiciens, février 1999).
Sur la toile
Cours de stéréochimie de J. C. Gressier
Termes utilisés en stéréochimie
The principles of conformationnal analysis (Sir D. Barton, The Nobel Prize in Chemistry 1969)
Sir N. Haworth, The Nobel Prize in Chemistry 1937
Derek Barton speaking on conformational analysis
A-values
Dynamic NMR----
Martin Karplus
Steric Effects Don't Explain Ethane Conformation
K. Ziegler and G. Natta the Nobel Prize in Chemistry 1963
Aspects of the determination of equilibration rates by NMR spectroscopy. by J. D. Roberts, California Institute of Technology, Pasadena, California, USA.

Articles
[1] The conformation of the steroid nucleus, by D.H.R. Barton, Cambridge, Mass.
[2] Pophristic, V., and L. Goodman. Hyperconjugation not steric repulsion leads to the staggered structure of ethane. Nature 411 2001, May 31, 565.
[3] F. R. Jensen, C. H. Bushweller, J. Am. Chem. Soc.91, 3223 (1969).
[4] H. S. Gutowsky and C. H. Holm, J. Chem. Phys. 25. 1228. (1956).
J. R. Wiseman, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5966. (exception Bredt)
J. A. Marshall, H. Faubl, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5965 .(exception Bredt)
Francis Johnson, Sudarshan K. Malhotra J. Am. Chem. Soc., 1965, 87 (23), pp 5492–5493
A synthetic attack on the oestrone problem, Woodward, R. B. (Robert Burns), Thesis (Ph. D.)--Massachusetts Institute of Technology, Dept. of Chemistry, 1937.

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